真实世界研究打开医疗器械研发另一扇窗

作者：申楊 中國醫(yī)藥報

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，真實世界研究（RWS）在醫(yī)療器械領(lǐng)域扮演著越來越重要的角色，為醫(yī)療器械創(chuàng)新研發(fā)打開了另一扇窗。

11月23日下午，第三屆博鰲國際藥械真實世界研究大會主題活動之一——“真實世界研究與醫(yī)療器械臨床評價”主題活動舉行，監(jiān)管部門、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)代表，圍繞RWS在醫(yī)療器械領(lǐng)域的應(yīng)用和未來發(fā)展趨勢進(jìn)行精彩分享和深入探討。

細(xì)化完善研究指南

近年來，RWS受到了全球藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的關(guān)注。從陌生到初識，各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)紛紛建立并完善綱領(lǐng)性指南，為應(yīng)用真實世界數(shù)據(jù)（RWD）支持藥械監(jiān)管決策提供了技術(shù)規(guī)范和方法指導(dǎo)。

今年1月，國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心（以下簡稱器審中心）制定發(fā)布《醫(yī)療器械真實世界研究設(shè)計和統(tǒng)計分析注冊審查指導(dǎo)原則》，進(jìn)一步規(guī)范和合理引導(dǎo)RWD在醫(yī)療器械臨床評價中的應(yīng)用。“這個指導(dǎo)原則在《真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的基礎(chǔ)上，細(xì)化了醫(yī)療器械RWS設(shè)計和統(tǒng)計分析的一般要求?！逼鲗徶行南嚓P(guān)部門負(fù)責(zé)人在主題活動上表示，器審中心將以臨床RWD應(yīng)用試點工作為契機(jī)，不斷完善RWD相關(guān)規(guī)則體系，豐富醫(yī)療器械臨床評價工具。

美國食品藥品管理局（FDA）也在實踐中不斷完善真實世界證據(jù)（RWE）指南。2016年，美國發(fā)布《21世紀(jì)治愈法案》，推動利用RWE支持藥械創(chuàng)新研發(fā)及擴(kuò)大適應(yīng)證。法案發(fā)布后，F(xiàn)DA積極響應(yīng)，于2017年8月發(fā)布《使用真實世界證據(jù)支持醫(yī)療器械的監(jiān)管決策指南》（以下簡稱《指南》），明確RWE可用于新產(chǎn)品批準(zhǔn)、適應(yīng)證擴(kuò)展、上市后監(jiān)測等。時隔6年，2023年12月，F(xiàn)DA發(fā)布《指南》更新版草案?！案掳娌莅柑峁┝烁嗉?xì)節(jié)及新的示例，旨在幫助申請人明確什么樣的證據(jù)可以支持FDA的監(jiān)管決策?！泵蓝亓Υ笾腥A區(qū)法規(guī)事務(wù)部法規(guī)事務(wù)經(jīng)理杜嘉琛介紹。值得注意的是，更新版草案和《指南》相比，傳遞出FDA對使用RWE支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策持有更積極的態(tài)度。“更新版草案提出RWE可作為主要證據(jù)支持產(chǎn)品上市，F(xiàn)DA再次明確了RWE在監(jiān)管決策中的地位?！倍偶舞⊙a充說明。

破解數(shù)據(jù)收集、質(zhì)量難題

RWD是產(chǎn)生RWE的基礎(chǔ)，收集高質(zhì)量數(shù)據(jù)面臨挑戰(zhàn)。

以眼科特許藥械為例，患者在海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)（以下簡稱樂城先行區(qū)）接受特許藥械治療，出院后返回居住地醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行復(fù)查和隨訪?！澳壳?，患者返回居住地后的復(fù)查和隨訪數(shù)據(jù)收集面臨困難。”溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院（以下簡稱眼視光醫(yī)院）副院長陳蔚坦言。

陳蔚介紹，很多針對眼科醫(yī)療器械開展的RWS，其實只需要采集患者的眼表數(shù)據(jù)。眼視光醫(yī)院構(gòu)建了智能化、數(shù)智化干眼眼表疾病全病程慢病管理體系。該體系包含多光譜便攜式眼表相機(jī)、三端管理平臺（患者端、醫(yī)生端、管理者端）及移動應(yīng)用（APP）。“患者使用多光譜便攜式眼表相機(jī)可以自行拍攝眼表圖像，將圖像信息上傳至三端管理平臺，醫(yī)療機(jī)構(gòu)就可以便捷獲取患者隨訪數(shù)據(jù)?！标愇当硎荆擉w系的應(yīng)用能有效提高RWD獲取的便捷性。

有了收集數(shù)據(jù)的通道，如何確保數(shù)據(jù)的質(zhì)量？

在杜嘉琛看來，高質(zhì)量數(shù)據(jù)是具有相關(guān)性、可靠性且有合適目的的數(shù)據(jù)。在收集RWD時，要考慮數(shù)據(jù)的相關(guān)性、可靠性且確保數(shù)據(jù)產(chǎn)生的證據(jù)具有可解釋性。

四川大學(xué)華西醫(yī)院中國循證醫(yī)學(xué)中心任燕副研究員則以首個使用境內(nèi)RWD獲批上市的醫(yī)療器械青光眼引流管為例，分享了自己的經(jīng)驗。她提出：“通過構(gòu)建患者登記數(shù)據(jù)庫，利用EDC（電子數(shù)據(jù)捕獲）系統(tǒng)實時核查數(shù)據(jù)收集質(zhì)量情況，能有效保證數(shù)據(jù)質(zhì)量?！?/p>

此外，加拿大化學(xué)會院士、加拿大皇家學(xué)會院士蕭錦榮從識別口腔癌生物標(biāo)志物的角度切入，介紹了新型標(biāo)志物對預(yù)測患者口腔癌前病變的作用及商業(yè)化落地情況。他表示，新型標(biāo)志物的成功推廣有助于擴(kuò)大口腔癌RWD收集范圍。

呼吁加強(qiáng)溝通交流

在RWS領(lǐng)域，我國還處于初步探索階段。如何提升研究質(zhì)效，真正實現(xiàn)利用RWE助力臨床急需進(jìn)口醫(yī)療器械產(chǎn)品加速上市？各位演講嘉賓提到最多的是“加強(qiáng)與監(jiān)管部門的溝通”。

研究機(jī)構(gòu)和醫(yī)療器械企業(yè)代表結(jié)合具體案例進(jìn)行了分享。

在任燕看來，開展RWS，事先和監(jiān)管部門的溝通非常重要。她介紹，在利用RWE作為輔助證據(jù)支持青光眼引流管注冊申請過程中，其所在項目團(tuán)隊完成研究方案編制后，圍繞研究設(shè)計是否可行等問題提前和器審中心溝通，在確保研究方案科學(xué)可行后才繼續(xù)開展相應(yīng)研究?！昂捅O(jiān)管部門及時溝通，可以避免出現(xiàn)RWS全部完成后才發(fā)現(xiàn)無法支持產(chǎn)品上市的情況，有效降低企業(yè)的研究成本?！比窝啾硎尽?/p>

羅氏診斷真實世界數(shù)據(jù)團(tuán)隊負(fù)責(zé)人Elodie Baumfeld Andre 結(jié)合4個體外診斷試劑案例，分享了企業(yè)在和監(jiān)管部門互動中獲得的關(guān)鍵經(jīng)驗。例如，由于RWS相關(guān)指南要求不夠細(xì)化，無法覆蓋研究過程中涉及到的每一個問題，如數(shù)據(jù)提取者的資格認(rèn)證等，這就需要及時地和監(jiān)管部門進(jìn)行溝通，確保得到有效反饋?！俺O(jiān)管部門外，企業(yè)還要和申報機(jī)構(gòu)進(jìn)行實時和定期交流，確保RWD提供及時?！彼硎尽?/p>

站在監(jiān)管方的角度，器審中心不斷探索將海南RWD用于醫(yī)療器械臨床評價，和海南省藥監(jiān)局、樂城先行區(qū)管理局共同構(gòu)建了提前介入、全程指導(dǎo)、即時溝通的醫(yī)療器械真研前置溝通服務(wù)體系：針對納入前置溝通的產(chǎn)品，應(yīng)企業(yè)需求組織召開首次交流會，對企業(yè)在研發(fā)過程中遇到的問題進(jìn)行初步了解并提出相關(guān)建議；在中期輔導(dǎo)環(huán)節(jié)，由申請人提出輔導(dǎo)申請，海南省藥監(jiān)局進(jìn)行答復(fù)，器審中心給予指導(dǎo)和技術(shù)支持；在產(chǎn)品注冊申報前，組織召開末次交流會，和企業(yè)進(jìn)行溝通交流。企業(yè)在提交產(chǎn)品注冊申請前，可以就一些未解決問題和器審中心進(jìn)行及時溝通，助力產(chǎn)品順利上市。

主旨演講結(jié)束后，聽眾意猶未盡。最后的圓桌討論將活動推向高潮。圓桌討論主持人海南樂城真實世界研究院副秘書長姚明宏依次向各位嘉賓提問，追問醫(yī)療器械RWS的機(jī)遇和挑戰(zhàn)?！斑M(jìn)一步提高RWE在臨床評價中的地位”是參與討論嘉賓的共同期待。姚明宏在總結(jié)時表示：“隨機(jī)對照試驗（RCT）發(fā)展到現(xiàn)在已有一百多年歷史，而RWS只有十一二年時間，想要提升RWD的證據(jù)強(qiáng)度，還需各方聯(lián)合推動?！?/p>

（摘自：中國醫(yī)藥報）