第二代生物可吸收冠脉支架未来已来

      日前，江蘇省公共資源交易中心發(fā)布《關(guān)于公布醫(yī)用耗材陽(yáng)光采購(gòu)掛網(wǎng)產(chǎn)品的通知》。通知顯示，上海微創(chuàng)醫(yī)療器械（集團(tuán)）有限公司（以下簡(jiǎn)稱微創(chuàng)醫(yī)療）的生物可吸收雷帕霉素洗脫冠脈支架系統(tǒng)（Firesorb）正式掛網(wǎng)，掛網(wǎng)價(jià)為20800元/條。至此，全球新一代生物可吸收冠脈支架定價(jià)正式確定。

　　此前，國(guó)內(nèi)已有兩款生物可吸收冠脈支架系統(tǒng)獲批上市，分別是樂普（北京）醫(yī)療器械股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱樂普醫(yī)療）的生物可吸收冠脈雷帕霉素洗脫支架系統(tǒng)（NeoVas，2019年獲批，招標(biāo)價(jià)為29970元/條）和山東華安生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱華安生物）的生物可吸收冠脈雷帕霉素洗脫支架系統(tǒng)（Xinsorb，2020年獲批，招標(biāo)價(jià)為39800元/條）。隨著新一代生物可吸收冠脈支架在省級(jí)采購(gòu)平臺(tái)陸續(xù)掛網(wǎng)，該類產(chǎn)品商業(yè)化之路正式開啟。

三強(qiáng)爭(zhēng)霸格局初現(xiàn)

　　介入治療是治療冠心病最有效的方法之一，它的發(fā)展已歷經(jīng)多個(gè)階段：最早期的球囊擴(kuò)張，解決了外科心臟搭橋手術(shù)給患者造成較大創(chuàng)傷的問(wèn)題，但血管再狹窄發(fā)生率高達(dá)30%~60%；之后的金屬裸支架，將血管再狹窄發(fā)生率降至15%~30%；藥物涂層金屬支架的問(wèn)世，將再狹窄發(fā)生率控制在5%~10%，并逐漸成為市場(chǎng)主流，但如果支架殘留藥物過(guò)多，有可能引發(fā)晚期血栓問(wèn)題。因此，短期內(nèi)可支撐病變血管起到治療目的，長(zhǎng)期又能在人體內(nèi)被完全降解的生物可吸收支架，成為心臟支架領(lǐng)域的研發(fā)方向。目前，國(guó)內(nèi)有3款生物可吸收支架產(chǎn)品獲批上市。

　　樂普醫(yī)療的NeoVas于2019年2月獲批上市，是國(guó)內(nèi)首個(gè)用于治療原發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者的血管內(nèi)狹窄的生物可吸收支架，豐富了冠心病患者的臨床治療選擇。

　　NeoVas的獲批適應(yīng)證為：用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)治療原發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者的血管內(nèi)狹窄，改善患者的冠狀動(dòng)脈血流并預(yù)防再狹窄的發(fā)生；參考血管直徑2.75mm~3.75mm，病變長(zhǎng)度≤20mm。該產(chǎn)品的基體及藥物載體涂層分別由可吸收材料左旋聚乳酸（PLLA）和外消旋聚乳酸（PDLLA）制成，藥物為經(jīng)典的抑制再狹窄藥物雷帕霉素，植入人體后，支架基體和涂層可在體內(nèi)逐步生物降解和吸收，無(wú)永久性支架留存患者體內(nèi)。

　　華安生物的Xinsorb于2020年3月獲批上市，獲批適應(yīng)證與樂普醫(yī)療的NeoVas基本一致，但在病變長(zhǎng)度上有些微區(qū)別，該產(chǎn)品病變長(zhǎng)度為≤24mm。

　　Xinsorb由支架和輸送系統(tǒng)組成。支架由支架基體、顯影標(biāo)記、藥物載體涂層三部分組成。其中，采用PLLA作為支架基體材料，表面噴涂一層完全可降解的PDLLA作為載藥涂層，通過(guò)冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)植入冠脈血管后，達(dá)到支撐狹窄血管、改善血流通道的目的。該產(chǎn)品植入人體3~4個(gè)月后，病變血管結(jié)構(gòu)基本固定不再需要支撐；植入1年后，支架開始逐步降解為水和二氧化碳；植入2~4年內(nèi)，支架被人體自然代謝吸收，血管的結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)自然狀態(tài)，最終病變血管完全修復(fù)。

　　微創(chuàng)醫(yī)療的Firesorb于今年7月獲批上市，是目前首款支架壁厚度降至與金屬支架同級(jí)別（第一代可吸收支架壁厚度普遍在160μm以上，金屬支架厚度通常為80μm~90μm，F(xiàn)iresorb的支架壁厚度為100μm~125μm）并保持同等強(qiáng)度的靶向生物可吸收支架，同時(shí)能做到全尺寸病變覆蓋，病變長(zhǎng)度小于25mm，參考血管直徑為2.5mm~4.0mm，解決了第一代生物可吸收支架在小血管病變區(qū)的可及性難題。

　　多年來(lái)，“高血栓率”是生物可吸收支架研發(fā)難以逾越的關(guān)卡。相關(guān)研究顯示，血栓風(fēng)險(xiǎn)高主要與支架壁過(guò)厚、載藥量過(guò)高兩項(xiàng)因素相關(guān)。

　　經(jīng)過(guò)多年的技術(shù)攻關(guān)，F(xiàn)iresorb的支架壁厚度成功降至與金屬支架同級(jí)別，開啟了生物可吸收心臟支架的“百微米時(shí)代”，較薄的支架壁厚度使產(chǎn)品的通過(guò)外徑得以縮小，并可能縮短降解時(shí)間，有效降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。在載藥量方面，F(xiàn)iresorb汲取了微創(chuàng)醫(yī)療“靶向洗脫”技術(shù)，采用單面藥物涂層技術(shù)，通過(guò)點(diǎn)涂工藝僅在支架外表面涂敷藥物，支架桿側(cè)面及內(nèi)表面無(wú)藥物涂層，提高了藥物利用率，有利于血管內(nèi)皮化進(jìn)程?；谏鲜鰞身?xiàng)技術(shù)攻關(guān)，F(xiàn)iresorb可將晚期及極晚期實(shí)際血栓發(fā)生率降低至0.32%，破解了生物可吸收支架“高血栓率”醫(yī)學(xué)難題。

　　此外，在第二代生物可吸收支架領(lǐng)域，還有上海百心安生物技術(shù)股份有限公司的Bioheart生物可吸收支架、北京阿邁特醫(yī)療器械有限公司的AMSorb支架及先健科技（深圳）有限公司的IBS冠脈支架仍在研發(fā)中（詳見表）。

      目前來(lái)看，微創(chuàng)醫(yī)療Firesorb的獲批意味著，在國(guó)內(nèi)心血管介入領(lǐng)域，本土頭部企業(yè)已儲(chǔ)備好新一代生物可吸收心臟支架產(chǎn)品，這一領(lǐng)域即將開啟“三強(qiáng)爭(zhēng)霸”。在此之前，微創(chuàng)醫(yī)療、樂普醫(yī)療、深圳市金瑞凱利生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱深圳金瑞凱利）在傳統(tǒng)金屬冠脈支架領(lǐng)域就是競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系。從2022年國(guó)家組織冠脈支架集采中標(biāo)量來(lái)看，微創(chuàng)醫(yī)療的中標(biāo)量超50萬(wàn)個(gè)，遠(yuǎn)多于樂普醫(yī)療和深圳金瑞凱利。另外，按照“滿三家可集采”的產(chǎn)品規(guī)律推測(cè)，新一代生物可吸收心臟支架將迎來(lái)集采。

一石激起千層浪

　　生物可吸收支架的發(fā)展并不是一帆風(fēng)順的。

　　在海外，生物可吸收心臟支架曾發(fā)生過(guò)“黑天鵝”事件，迫使行業(yè)一度重新審視這類產(chǎn)品給患者帶來(lái)的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。

　　2017年9月8日，雅培公司宣布，由于第一代AbsorbGT1生物可吸收支架（BVS）市場(chǎng)銷售額較低，公司出于商業(yè)利益考慮，將在全球全面停止銷售該產(chǎn)品，并轉(zhuǎn)向下一代生物可吸收支架的研究。

　　AbsorbGT1是雅培公司研發(fā)的全球首款生物可吸收支架。2015年，在TCT（美國(guó)經(jīng)導(dǎo)管心血管治療學(xué)術(shù)會(huì)議）上公布的AbsorbⅢ期研究的一年隨訪結(jié)果顯示，在主要終點(diǎn)事件方面（如心源性死亡、靶血管MI、缺血所致血運(yùn)重建），生物可吸收支架不劣于依維莫司涂層支架（EES）。正是基于此試驗(yàn)結(jié)果，在2016年3月進(jìn)行的美國(guó)食品藥品管理局（FDA）投票中，大多數(shù)專家贊同生物可吸收支架的使用，一致認(rèn)為生物可吸收支架的臨床獲益超越可能的風(fēng)險(xiǎn)。同年7月，AbsorbGT1正式被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。

　　然而，在2017年3月舉辦的第66屆美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）年會(huì)上公布，AbsorbⅢ期研究的兩年隨訪結(jié)果未達(dá)到研究者預(yù)期。該研究比較了冠心病患者應(yīng)用生物可吸收支架和藥物洗脫金屬支架的遠(yuǎn)期效果。試驗(yàn)結(jié)果顯示，與應(yīng)用金屬支架的患者相比，應(yīng)用生物可吸收支架的患者中，主要不良心血管事件增加。隨之而來(lái)的則是針對(duì)生物可吸收支架的一系列質(zhì)疑。

　　同一時(shí)期，美國(guó)FDA發(fā)出警告信稱，生物可吸收支架植入可能有增加心臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。2017年下半年，波士頓科學(xué)也決定放棄生物可吸收支架項(xiàng)目。

　　先行者停售、放棄相關(guān)研發(fā)項(xiàng)目立馬引發(fā)蝴蝶效應(yīng)。在雅培公司宣布停售AbsorbGT1后的第四天，樂普醫(yī)療在2017年9月12日，對(duì)外公布了一份詳細(xì)的投資者電話會(huì)議紀(jì)要，參會(huì)的投資機(jī)構(gòu)達(dá)到210家。樂普醫(yī)療提出，雅培公司支架產(chǎn)品系列總銷售額約26億美元，生物可吸收支架銷售額占比不到1%，推廣成本與研發(fā)成本遠(yuǎn)高于金屬支架，退市決策是合理的商業(yè)決策，并非基于產(chǎn)品技術(shù)的決策。

　　事實(shí)上，在同年8月9日，樂普醫(yī)療發(fā)布公告稱，公司研發(fā)的生物可吸收支架（NeoVas）已向國(guó)家藥監(jiān)局提交醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)，并獲得注冊(cè)受理。由此可見，樂普醫(yī)療在2017年9月公布的電話會(huì)議紀(jì)要也是處于“開弓沒有回頭箭”的局勢(shì)下。樂普醫(yī)療NeoVas最終于2019年2月獲批上市。次年，該公司核心的心血管介入產(chǎn)品營(yíng)業(yè)收入11.13億元，同比降低37.85%。由此可見，不僅是雅培公司，樂普醫(yī)療NeoVas的銷售業(yè)績(jī)也難言“大賣”。

　　在行業(yè)先行者喊停后，伴隨出現(xiàn)的還有醫(yī)生猶豫、患者入組速度變緩等現(xiàn)象。這使得微創(chuàng)醫(yī)療Firesorb的面世時(shí)間在一定程度上被延后，從2009年開始預(yù)研到正式獲批上市，一波三折地走過(guò)了15年。

　　不僅如此，F(xiàn)iresorb上市后能給微創(chuàng)醫(yī)療帶來(lái)多大助益也是值得關(guān)注的問(wèn)題。關(guān)于Firesorb的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，微創(chuàng)醫(yī)療冠脈業(yè)務(wù)總裁岳斌介紹，從性能上來(lái)看，經(jīng)過(guò)5年的循證醫(yī)學(xué)研究，F(xiàn)iresorb的血栓發(fā)生率極低，產(chǎn)品安全性是最大優(yōu)勢(shì)；同時(shí)，該產(chǎn)品的支架壁厚度和金屬支架的厚度在一個(gè)級(jí)別，在使用過(guò)程中，推送能力和構(gòu)壁面能力較強(qiáng)。另外，F(xiàn)iresorb的規(guī)格較全，使用范圍可同時(shí)覆蓋小血管和開口的大直徑血管，也就是說(shuō)，該款支架產(chǎn)品將適用于更多患者。

　　需要提醒的是，根據(jù)《冠狀動(dòng)脈生物可吸收支架臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》，患者在使用生物可吸收支架之前，要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格評(píng)估。其中，左主干病變、小血管病變、嚴(yán)重鈣化病變、支架內(nèi)再狹窄病變、高度迂曲病變、慢性完全閉塞病變、口部病變、橋血管病變及移植心臟冠狀動(dòng)脈病變、無(wú)法耐受長(zhǎng)期雙聯(lián)抗血小板藥物、對(duì)支架制作材料有過(guò)敏反應(yīng)者等，均不建議使用生物可吸收支架。

企業(yè)入局需謹(jǐn)慎

　　隨著老齡化人口的增加以及生活方式的改變，心血管疾病已成為我國(guó)居民健康的最大威脅之一?！吨袊?guó)心血管健康與疾病報(bào)告2023》顯示，我國(guó)心血管病患病率處于持續(xù)上升階段，推算心血管病現(xiàn)患人數(shù)為3.3億人，其中冠心病患病人數(shù)有1139萬(wàn)人。

　　目前，針對(duì)冠心病主要采用血管腔內(nèi)介入治療。隨著介入治療技術(shù)不斷發(fā)展，生物可吸收支架正在為患者提供豐富和優(yōu)質(zhì)的治療選擇，市場(chǎng)有望擴(kuò)大。

　　據(jù)Grand View Research報(bào)告，2020年全球支架技術(shù)市場(chǎng)規(guī)模估值為11億美元，預(yù)計(jì)從2021到2028年將以8.4%的年復(fù)合增長(zhǎng)率增長(zhǎng)。

　　另?yè)?jù)弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，2025年全球全降解支架市場(chǎng)規(guī)?？稍鲩L(zhǎng)至12億美元、2030年達(dá)到23億美元；2030年，藥物洗脫支架及全降解支架在中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療手術(shù)的滲透率預(yù)期將分別達(dá)到69.0%及31.0%，中國(guó)使用的全降解支架將增長(zhǎng)至128.9萬(wàn)個(gè)，占全部支架數(shù)量約30%；中國(guó)全降解支架產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模將由2019年的2億元人民幣增長(zhǎng)至2030年的66億元人民幣，年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)38.5%。

　　從上述數(shù)據(jù)不難看出，生物可吸收支架市場(chǎng)是一個(gè)增量市場(chǎng)，但企業(yè)想要在其中脫穎而出并從中獲益并不容易。究其原因，一方面，國(guó)內(nèi)外布局企業(yè)眾多；另一方面，新技術(shù)的普及需要時(shí)間，且高昂的價(jià)格可能會(huì)制約生物可吸收支架的大范圍普及。

　　縱觀全球市場(chǎng)，入局生物可吸收支架領(lǐng)域的企業(yè)不在少數(shù)，其中不乏雅培公司、百多力等國(guó)際巨頭，整體市場(chǎng)呈現(xiàn)出高度集中的狀態(tài)，由少數(shù)幾家主要企業(yè)主導(dǎo)著整個(gè)行業(yè)。而且，主要市場(chǎng)參與者還在積極追求市場(chǎng)擴(kuò)張策略。本土醫(yī)療器械企業(yè)想要分一杯羹，在參與國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)的同時(shí)還要積極應(yīng)對(duì)海外企業(yè)的挑戰(zhàn)。為了避免同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，企業(yè)需要在材料、技術(shù)路線、載藥量等諸多方面做出變革，在技術(shù)層面努力攻堅(jiān)。例如，從支架平臺(tái)來(lái)看，薄壁支架可大幅降低血栓風(fēng)險(xiǎn)，是未來(lái)研發(fā)方向；從藥物涂層技術(shù)來(lái)看，降低藥量，提高藥物利用率，采用單面涂層技術(shù)、促內(nèi)皮化技術(shù)、可降解涂層或無(wú)涂層等技術(shù)，降低支架再狹窄發(fā)生率，促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)，也是未來(lái)研發(fā)的重要方向。

　　總體來(lái)看，“介入無(wú)植入”是醫(yī)學(xué)界和患者都憧憬的治療方式，企業(yè)應(yīng)該客觀地看待生物可吸收支架。正如中國(guó)工程院院士高潤(rùn)霖所說(shuō)：“我們應(yīng)該用發(fā)展的眼光看待新技術(shù)，生物可吸收支架是冠心病介入第四個(gè)標(biāo)志性的新技術(shù)，絕不僅是研發(fā)一款新支架，除了材料學(xué)的革新，還需要多學(xué)科合作以及進(jìn)行全面的技術(shù)探索?！?/p>

      （來(lái)源：中國(guó)醫(yī)藥報(bào)）